JCI：陈熹/闫超/尹荣合作揭示KRAS突变激活CD47实现肿瘤免疫逃逸 来源：生物世界 2022-12-05 11:29 该研究揭示了肺腺癌中KRAS突变通过激活CD47进而逃避先天免疫系统监视的新机制。40岁女人还能生孩子吗瓜子脸整形：相亲成瘾症解决方法应对相亲成瘾症，心理专家提出了以下建议：1、调整相亲动机，即重视相亲，了解自身的真实需求。经常口腔溃疡是什么原因引起的
瓜子脸整形：”据了解，此次“急救技能进社区”活动是心海假日小区迎来的首次有关医学方面实用技能的讲座与培训，对于整个社区来说是十分新鲜的。煲汤的药材有哪些
RAS「瓜子脸整形」是癌症中最常见的突变基因家族，约17%的实体瘤存在KRAS突变。
KRAS突变是已知的三种最致命癌症——肺癌、结肠直肠癌和胰腺癌的重要驱动因素。然而，自1982年RAS基因发现迄今40年来， RAS一直被称为“不可成药靶点”。2021年，首个靶向KRAS-G12C突变的共价抑制剂AMG-510「瓜子脸整形」获FDA批准用于非小细胞肺癌治疗，给靶向RAS带来一线曙光，但是该药的耐药性问题已经出现。因此，多种和KRAS抑制剂联合用药的策略正在临床试验之中，其中KRAS抑制剂和免疫疗法的联合治疗策略是目前最具前景的探索方向之一。KRAS突变和肿瘤免疫逃逸的关系研究进展缓慢。2017年，英国Francis Crick Institute的Julian Downward课题组发现KRAS信号可以通过稳定肿瘤细胞中PD-L1的mRNA水平上调其蛋白表达，从而抑制T细胞对肿瘤细胞的免疫监视。2019年，安进公司的研究人员也证明KRAS-G12C抑制剂AMG-510可以通过抑制肿瘤中的PD-L1信号来促进抗肿瘤免疫。但是KRAS突变是否也在肿瘤细胞逃脱先天免疫系统的监视中发挥作用，仍是未知数。众所周知，肿瘤细胞常常高表达免疫检查点分子以实现免疫逃逸。肿瘤细胞表面的PD-L1可以和T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞对肿瘤细胞的攻击「瓜子脸整形」。类似的，肿瘤细胞通过细胞表面的CD47与巨噬细胞表面的SIRPα结合，抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用「瓜子脸整形」。CD47在多种人类血液肿瘤和实体瘤中高表达，全球范围内已有多款CD47抗体药物进入临床试验。近日，南京大学陈熹、闫超及南京医科大学尹荣联合课题组在Journal of Clinical Investigation期刊发表了题为：Oncogenic KRAS signaling drives evasion of innate immune surveillance in lung adenocarcinoma by activating CD47的研究论文，该研究揭示了肺腺癌中KRAS突变通过激活CD47进而逃避先天免疫系统监视的新机制。首先，研究团队收集了肺腺癌患者的临床样本，分离出肿瘤细胞后和体外诱导的巨噬细胞进行共培养，发现KRAS突变病人的肿瘤细胞对巨噬细胞的吞噬不敏感；KRAS-G12C突变的H358细胞系也有同样现象。然后，研究团队使用了3种小鼠肺癌模型「瓜子脸整形」，在体内水平检测了KRAS突变的肺癌细胞和巨噬细胞的互作情况，发现在肿瘤进展的早期巨噬细胞具备吞噬肿瘤细胞的能力，但随着肿瘤的进展，巨噬细胞的吞噬作用逐渐弱化甚至消失。以上实验在体外和体内验证了KRAS突变驱动的肿瘤天然免疫逃逸现象。同时，研究团队还检测了肺腺癌患者临床样本中CD47的表达水平，发现CD47在KRAS突变肿瘤中的表达量相对KRAS野生型肿瘤更高。在KRAS驱动的肺癌小鼠模型中，敲降CD47可显着提高巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，表明CD47是KRAS驱动肺癌细胞抗巨噬细胞吞噬作用的必要条件。在探究KRAS突变上调CD47表达的分子机制的过程中，研究团队首先发现CD47存在由miR-34a介导的转录后调控现象，接下来验证了KRAS突变对miR-34a的负调控作用，随后通过一系列的分子生物学和药理学实验，该课题组证明突变的KRAS通过激活PI3K-STAT3信号从而抑制miR-34a的表达，进而缓解miR-34a对CD47的转录后抑制作用，最终导致CD47在肺腺癌细胞中出现异常的高表达。最后，研究团队通过检测三个独立的肺腺癌样本阵列「瓜子脸整形」，证实KRAS突变状态与CD47表达呈正相关。同时，该课题组利用KRAS-G12C抑制剂AMG-510在体外和体内实验中对新发现的KRAS-CD47信号通路进行抑制，发现AMG-510可显着降低CD47的表达，并且增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，最终恢复机体的先天免疫监控能力。总的来说，该研究发现在肺腺癌中，KRAS突变可驱动肿瘤细胞膜上CD47的高表达，抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，从而导致肿瘤的先天免疫逃逸。这一发现首次将KRAS突变和肿瘤的天然免疫逃逸联系起来，不仅揭示了KRAS突变驱动肿瘤发生发展的新机制，也为正在进行临床试验的CD47抗体药物提供了新的生物标志物，还为KRAS抑制剂和CD47抗体药物的联合用药提供了理论指导。据悉，该研究团队目前已与某着名药企达成战略合作，将共同开发一种专门针对KRAS突变导致肿瘤天然免疫逃逸的新型治疗方法，目前临床前试验数据已展示了良好的抗肿瘤治疗效果，有望快速推进至临床研究阶段。 版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。JCI：陈熹/闫超/尹荣合作揭示KRAS突变激活CD47实现肿瘤免疫逃逸。