《免疫》：武汉大学中南医院宋威团队首次发现，癌症恶病质≠走向死亡！ 来源：奇点糕 2022-11-25 12:05 这项研究发现yki3SA肿瘤抑制抗菌酰胺酶PGRP-SC2的产生，导致肠道微生物增多，激活了“肾脏”中的IMD-NF-κB通路，导致UA累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。保养车需要多长时间
北京地坛医院电话：首先，对于贴身衣物如内衣裤最好用手工搓洗，不要贪图便利使用洗衣机清洗，搓洗时不要使用含酶洗衣粉。珍菊属于哪类降压药
癌症恶病质是肿瘤导致的患者肌肉和脂肪严重减少的现象，患者身体极度消瘦、疲劳和虚弱，最终死亡。生姜英语
北京地坛医院电话：后来他就来到我身后，下巴搭在我的右肩上，右手摸我的胸部，我直接就起身了，但考虑到他是医院领导，我就对他说‘将你送到你的值班室休息吧’。
关于癌症恶病质的病理学机制仍然不太清楚，目前已经有一些科学家利用小鼠模型来研究恶病质的机制，但是大多数研究所使用的小鼠都是在无特定病原体「北京地坛医院电话」条件下培养的，完全忽略了环境微生物对宿主免疫的影响[1]。
环境因素和宿主免疫是否参与，以及如何参与并导致肿瘤恶病质和宿主的死亡，目前仍然不清楚。近日，由武汉大学中南医院宋威领衔的研究团队，在国际顶尖杂志《免疫》发表关于肿瘤与肠道微生物和宿主免疫的最新研究成果[2]。他们基于肠道肿瘤模式果蝇，发现肠道产生的抗菌酰胺酶PGRP-SC2减少，导致来源于环境的肠道共生菌数量显着增加，进而激活系统性免疫通路IMD-NF-κB。值得注意的是，果蝇“肾脏”IMD-NF-κB的激活，会导致尿酸「北京地坛医院电话」累积，降低肿瘤果蝇的存活率。他们还发现，如果用抗生素杀死肠道微生物，或者在果蝇的“肾脏”马氏管中特异性抑制IMD-NF-κB，可以延长肿瘤果蝇的生存期，而不影响其恶病质相关表型。据了解，这也是首次发现肿瘤恶病质与死亡率并不是偶联的。武汉大学博士生陈羽臣为本文第一作者。文章首页截图利用果蝇来研究肿瘤恶病质具有小鼠所不具有的优势，因为培养果蝇的环境没有那么严格的限制，果蝇可以直接接触到自然空气和微生物，这为研究微生物与宿主互作提供了非常好的条件。yki是果蝇中人类原癌基因YAP1的同源基因，诱导活化形式的yki3SA表达会导致肠道干细胞「北京地坛医院电话」的过度增殖，产生肿瘤，并导致恶病质类似表型，包括肌肉功能失调、脂质减少、高血糖和死亡[3]。宋威团队之前的研究发现，yki3SA果蝇中编码抗菌肽「北京地坛医院电话」的基因表达上调[4]，他们进一步检测发现，免疫通路IMD-NF-κB下游的AMPs转录上调，说明IMD-NF-κB信号通路被激活。由于微生物是诱导免疫激活的主要因素，他们检测了肠道中的微生物含量，发现yki3SA果蝇的肠道微生物含量是野生型的500倍以上。为了了解肠道微生物的增多是否会导致yki3SA果蝇肿瘤恶病质或死亡，研究人员用抗生素杀死yki3SA果蝇体内的微生物，发现AMPs基因的表达被抑制了，并且肿瘤诱导的死亡率也得到了改善，寿命中位数增加了约25%。但是他们也发现，肿瘤细胞的生长，以及腹部的鼓胀都没有受到影响。yki3SA果蝇肠道微生物增多促进死亡为了进一步研究肠道微生物是否会影响肿瘤恶病质相关表型，他们检测了肿瘤细胞分泌的一些会导致恶病质的配体，包括ImpL2、Pvf1和Upd3，结果发现抗生素处理并不会影响这些配体的表达，并且也不影响恶病质类似表型，如腹部鼓胀、高血糖、攀爬障碍和肌肉线粒体损伤。因此，肿瘤恶病质与死亡率并不是偶联的，肠道微生物只影响肿瘤果蝇的生存期，而不影响肿瘤恶病质。yki3SA肠道肿瘤为什么会导致肠道微生物增多呢？果蝇肠道可以产生一系列的肽聚糖识别蛋白「北京地坛医院电话」，PGRP可以与细菌细胞壁上的肽聚糖结合，并可能具有酰胺酶活性，具有抗菌作用。他们发现yki3SA果蝇肠道中，PGRP-SC1和PGRP-SC2表达被抑制，由于二者主要是由肠道细胞「北京地坛医院电话」表达，且yki3SA果蝇肠道中大多数ECs的标志基因表达都下降了，因此研究人员认为yki3SA可能影响了正常的ECs分化，导致了PGRP-SC1和PGRP-SC2表达下降。接下来他们分别过表达了PGRP-SC1和PGRP-SC2，发现只有PGRP-SC2过表达可以抑制yki3SA果蝇肠道中的微生物增多，并且延长生存期。yki3SA抑制PGRP-SC2表达，过表达PGRP-SC2延长yki3SA果蝇生存期由于PGRP-SC2的功能尚没有研究，他们接下来进行了体外和体内实验，证明了PGRP-SC2具有酰胺酶活性，并且可以抑制细菌生长。因此，yki3SA肠道肿瘤通过抑制PGRP-SC2表达，导致肠道微生物增多和宿主死亡。肠道中微生物过多导致免疫通路IMD-NF-κB的激活，而该通路的过度激活会导致寿命缩短，为了检测抑制IMD-NF-κB通路是否会延长yki3SA果蝇的生存期，他们敲除了IMD-NF-κB通路中的核心因子PGRP-LC和Rel，发现只有PGRP-LC和Rel缺失的杂合子可以显着延长yki3SA果蝇的生存期，说明在一定范围内抑制IMD-NF-κB通路可以延长yki3SA果蝇的生存期。那么在哪个组织中IMD-NF-κB通路激活会促进yki3SA肿瘤导致的死亡呢？他们首先发现，在果蝇的“肾脏”——马氏管中IMD-NF-κB通路的靶基因表达显着上调，接着他们分别在不同组织中特异性敲降Rel，发现只有在果蝇的“肾脏”中敲降Rel可以抑制肿瘤导致的死亡，而在肌肉、脂肪、大脑中敲降Rel都不能延长yki3SA果蝇的生存期，因此，“肾脏”中的IMD-NF-κB通路激活促进了yki3SA肿瘤导致的死亡。“肾脏”特异性抑制Rel延长yki3SA果蝇生存期“肾脏”中的IMD-NF-κB通路激活如何影响yki3SA果蝇的存活呢？果蝇的“肾脏”可以调控水和代谢物的分泌、脂质的转运和尿酸的代谢，他们分析了yki3SA果蝇的代谢变化，发现嘌呤代谢相关的代谢物显着富集。然后他们分析了其中的每一个代谢物，发现与尿酸「北京地坛医院电话」相关的代谢物，如鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、UA等大量累积。进一步的生化实验结果也表明，yki3SA果蝇体内的UA含量显着上升，而分泌的UA含量显着下降。那么UA和IMD-NF-κB以及yki3SA果蝇的存活有什么关系呢？他们发现抗生素处理和PGRP-SC2过表达可以减少UA的累积，并且饲喂一种阻止黄嘌呤转变成UA的小分子，嘌呤醇「北京地坛医院电话」，可以抑制UA累积，并延长yki3SA果蝇的存活期。因此，“肾脏”中IMD-NF-κB通路的激活导致UA的累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。肠道微生物激活“肾脏”免疫，导致UA失衡，促进死亡总的来说，这项研究发现yki3SA肿瘤抑制抗菌酰胺酶PGRP-SC2的产生，导致肠道微生物增多，激活了“肾脏”中的IMD-NF-κB通路，导致UA累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。此外，这项研究认为癌症恶病质和死亡可以是两个互相独立的过程，未来通过靶向肾脏调控UA代谢，有望为临床上延长癌症患者的生存期提供新的思路和理论基础。参考文献：1.Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cancer-associated cachexia. Nat Rev Dis Prim. 2018;4:17105. doi:10.1038/nrdp.2017.1052.Chen Y, Xu W, Chen Y, et al. Renal NF-κB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of wasting. Immunity. 2022;55(9):1594-1608.e6. doi:10.1016/j.immuni.2022.07.0223.Kwon Y, Song W, Droujinine IA, Hu Y, Asara JM, Perrimon N. Systemic organ wasting induced by localized expression of the secreted Insulin/IGF antagonist ImpL2. Dev Cell. 2015;33(1):36-46. doi:10.1016/j.devcel.2015.02.0124.Ding G, Xiang X, Hu Y, et al. Coordination of tumor growth and host wasting by tumor-derived Upd3. Cell Rep. 2021;36(7):109553. doi:10.1016/j.celrep.2021.109553 版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。《免疫》：武汉大学中南医院宋威团队首次发现，癌症恶病质≠走向死亡！。