《细胞》：为什么女性更容易患阿尔茨海默病？ 来源：奇点糕 2022-12-09 17:05 性别是除年龄和APOE ε4以外的散发性AD的重要风险因素。舒肝颗粒八子补肾：林先生向考生及家长推荐以下三餐食谱：早餐水煮蛋+酸奶+熟黄豆+蛋白质粉+水果，以上一起搅拌后饮用，作为早餐。白酒股票八子补肾：猪蹄汤：猪蹄、排骨、鸡骨架用温水洗净，放内，加水烧开，撇去浮沫，放入葱花、姜片、花椒、料酒，用急火连续煮2-3小时，直至汤汁呈乳白色、浓香扑鼻时捞出骨头;将浸泡好的海米放入汤锅内，把切成小块，也放入锅内，用旺火翻煮，加盐、味精，搅匀即成。脚趾抽筋是什么原因
本研究结果提示，女性大脑中USP11的生理性表达高于男性，更容易受tau蛋白负担的影响。
若能抑制USP11介导的tau蛋白去泛素化可能会为A 阿尔茨海默病「八子补肾」是一种神经退行性疾病，随着人口老龄化，AD患者人数越来越多，现有研究显示，女性患AD的风险约为男性的两倍[1]。造成此性别差异的因素一直存在争议。有观点认为，可能是因为有更多的女性活到老年，使得女性患者绝对数自然大于男性[2]。但是，也有研究指出女性特有的激素变化是其具有AD高风险的原因之一[3]。截至目前，女性高易感AD的分子机制尚未得到阐明。最近，美国凯斯西储大学医学院Jung-A.A.Woo和David E.Kang研究团队在着名期刊Cell上发表重要研究成果[4]。该研究提出了X染色体基因表达的泛素特异性肽酶11「八子补肾」可能是导致女性AD风险升高的原因。USP11可以使tau蛋白去泛素化，从而导致了tau蛋白的病理性聚集。更重要的是，研究人员发现雌性小鼠和女性大脑中有着更高的USP11水平，并进一步验证了敲除usp11可以保护雌性小鼠免于tau蛋白病理影响，从而改善认知障碍。若能抑制USP11介导的tau蛋白去泛素化，会减少女性对tau蛋白病理的易感性。这可能为降低女性患AD的风险提供了一个方向。论文首页截图让我们看一下这项研究是如何展开的。tau蛋白的聚集和清除受到各种翻译后修饰的控制，包括磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化[5-8]。其中泛素化主要通过泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体通路来完成tau蛋白的清除[9]。一旦tau蛋白的清除过程遭到破坏，那么它就会在神经元内发生病理性聚集，进而导致神经元的破坏。事实上，人类基因组编码大约100种去泛素酶「八子补肾」，其中近一半是泛素特异性肽酶「八子补肾」[10]。为了研究USPs在tau蛋白调控中的作用，研究人员进行了功能性小干扰RNA「八子补肾」筛选，确定了tau蛋白的两个阳性调控因子USP13和USP11。鉴于USP11位于X染色体上，所以研究人员提出假设，USP11可能是女性对tau蛋白病敏感的原因之一。研究人员通过细胞转染技术发现，USP11的过表达显着增加了不溶性tau蛋白「八子补肾」而未改变可溶性tau蛋白。这表明USP11促进了tau蛋白的不溶性和病理聚集。A-B：USP11促进tau蛋白的不溶性C：USP11增加tau蛋白的病理聚集当研究人员将USP11加到tau蛋白泛素结合物中24小时后，除赖氨酸254外，几乎所有的泛素结合物都从tau蛋白中去除。这也证实了USP11可以去除tau蛋白泛素结合物导致去泛素化。USP11去除tau蛋白泛素结合物在胚胎发育早期，女性有一条X染色体具有转录活性而另一条将失活。然而，有意思的是，有研究曾指出USP11可以逃避这种失活[11-12]。这也就意味着，相对于男性而言，USP11会在女性中存在过表达的现象。事实也确实如此，研究人员发现，AD女性患者大脑中USP11含量与tau蛋白病理的正相关性确实比男性更高一些(r2=0.5759，P<0.0001)，在多元线性回归分析后，此结果仍有意义。这说明USP11的累积可能是女性tau蛋白病理的驱动因素。E-F：USP11与女性tau蛋白病理强相关接下来，研究人员在小鼠中敲除usp11来验证对tau蛋白病理的清除影响。结果发现，与未敲除usp11的雌鼠「八子补肾」相比，敲除usp11的雌鼠「八子补肾」大脑中，不溶性的总tau蛋白和磷酸化tau蛋白减少了50%左右。虽然tauP301S;usp11-/-雄鼠的不溶性tau蛋白也有所减少，但其清除效应不及雌鼠。研究人员进一步对5个月大的雌鼠脑切片进行了电生理记录，来验证USP11的敲除对突触间连接强度的调节影响。研究人员通过双脉冲易化「八子补肾」和长时程增强「八子补肾」实验发现，tauP301S雌鼠的场兴奋性突触后电位「八子补肾」比值显着降低，且tauP301S雌鼠脑切片在1小时内LTP严重钝化。然而，tauP301S;usp11-/-雌鼠表现出的fEPSP比值与LTP的诱导和维持是正常的。这表明usp11的敲除可恢复突触可塑性，从而改善认知障碍。C：5月龄雌鼠PPF的定量分析D：5月龄雌鼠LTP的定量分析最后，研究人员通过水迷宫的获得性训练和探查试验发现，与tauP301S雌鼠相比，tauP301S;usp11-/-雌鼠发现隐藏平台的时间明显更短，进入靶区平台的时间也更短，空间记忆能力增强，这说明usp11的敲除可以改善雌鼠的空间记忆障碍。然而，usp11的敲除对雄鼠的空间记忆改善意义不大。总的来说，性别是除年龄和APOE ε4以外的散发性AD的重要风险因素。本研究结果提示，女性大脑中USP11的生理性表达高于男性，更容易受tau蛋白负担的影响。若能抑制USP11介导的tau蛋白去泛素化可能会为AD女性患者的治疗提供一个新的方向。参考文献：[1]Rajan KB, Weuve J, Barnes LL, McAninch EA, Wilson RS, Evans DA. Population estimate of people with clinical Alzheimer's disease and mild cognitive impairment in the United States (2020-2060). Alzheimers Dement.2021;17(12):1966-1975. doi:10.1002/alz.12362.[2]Mielke MM, Ferretti MT, Iulita MF, Hayden K, Khachaturian AS. Sex and gender in Alzheimer's disease – Does it matter?. Alzheimers Dement. 2018;14(9):1101-1103. doi:10.1016/j.jalz.2018.08.003.[3]Wang Z, et al. FSH blockade improves cognition in mice with Alzheimer's disease. Nature. 2022;603(7901):470-476. doi:10.1038/s41586-022-04463-0.[4]Yan Y, Wang X, Chaput D, et al. X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women. Cell. 2022;185(21):3913-3930.e19. doi:10.1016/j.cell.2022.09.002.[5]Ulrich G, Salvadè A, Boersema P, et al. Phosphorylation of nuclear Tau is modulated by distinct cellular pathways. Sci Rep. 2018;8(1):17702. Published 2018 Dec 7. Doi:10.1038/s41598-018-36374-4.[6]Balmik AA, Chinnathambi S. Methylation as a key regulator of Tau aggregation and neuronal health in Alzheimer's disease. Cell Commun Signal. 2021;19(1):51. Published 2021 May 7. doi:10.1186/s12964-021-00732-z.[7]Esteves AR, Palma AM, Gomes R, Santos D, Silva DF, Cardoso SM. Acetylation as a major determinant to microtubule-dependent autophagy: Relevance to Alzheimer's and Parkinson disease pathology. Biochim Biophys Acta MolBasis Dis. 2019;1865(8):2008-2023. doi:10.1016/j.bbadis.2018.11.014.[8]Flach K, Ramminger E, Hilbrich I, et al. Axotrophin/MARCH7 acts as an E3 ubiquitin ligase and ubiquitinates tau protein in vitro impairing microtubule binding. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(9):1527-1538. doi:10.1016/j.bbadis.2014.05.029.[9]Ciechanover A, Kwon YT. Degradation of misfolded proteins in neurodegenerative diseases: therapeutic targets and strategies. Exp Mol Med. 2015;47(3):e147. Published 2015 Mar 13. doi:10.1038/emm.2014.117[10]Komander D, Clague MJ, Urbé S. Breaking the chains: structure and function of the deubiquitinases.Nat Rev Mol Cell Biol. 2009;10(8):550-563. doi:10.1038/nrm2731.[11]Li X, Cui XL, Wang JQ, et al. Generation and Application of Mouse-Rat Allodiploid Embryonic Stem Cells. Cell. 2016;164(1-2):279-292. doi:10.1016/j.cell.2015.11.035.[12]Tukiainen T, Villani AC, Yen A, et al. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues [published correction appears in Nature. 2018 Mar 7;555(7695):274]. Nature. 2017;550(7675):244-248. doi:10.1038/nature24265 版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。《细胞》：为什么女性更容易患阿尔茨海默病？。