《细胞报告》：雄性的肾为什么更易受伤？杜克大学科学家发现，雄性动物的肾脏细胞对铁死亡更敏感、损伤修复能力弱 来源：奇点糕 2023-02-03 17:09 这项研究发现，不同性别个体的肾脏PT细胞对于铁死亡的敏感性不同，雌性个体肾脏PT细胞对于铁死亡抵抗性更强。肾脏解剖图
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急性肾损伤「卷饼配菜大全适合吃卷饼的菜」是临床上常见的危重症之一，约占中国住院患者的1% [1]。没有充值的网页游戏多达半数的AKI患者不能完成肾脏修复，会发展为慢性肾病「卷饼配菜大全适合吃卷饼的菜」，患者死亡率显着增加[2]。卷饼配菜大全适合吃卷饼的菜：主要兼职：中华中医药学会方药量效研究分会副主任委员、中国中医药学会对外交流分会副主任委员、世界中医药联合会方药量效专业委员会副主任委员、世界中医药联合会经方专业委员会副主任委员、国家中医药管理局中医药文化科普巡讲团巡讲专家、中国科普作家协会会员、中国老年保健学会理事。此前有研究显示，相比于女性，男性患AKI的比例显着更高[3]，那么是什么原因造成了这种性别差异呢？近期，由美国杜克大学的Tomokazu Souma领衔的研究团队，在国际杂志《细胞报告》上发表了关于性别对AKI影响的最新研究成果[4]。他们发现，雄性和雌性个体对于AKI的修复能力差异是由于肾脏细胞对于铁死亡的敏感性不同引起的，雌性小鼠的肾脏细胞对于铁死亡具有更强抵抗能力。此外，他们还发现，NRF2抗氧化通路是导致雌性小鼠肾脏细胞抵抗铁死亡的原因，NRF2通过调控铁死亡控制肾脏细胞的命运。总的来说，这项研究揭示了不同性别对肾脏损伤修复能力差异的原因，NRF2是其中的关键分子，未来有望通过靶向NRF2来增强肾脏损伤修复能力，开发治疗AKI的新方法。文章首页截图铁死亡是一种铁依赖性的，由毒性膜脂过氧化物的病理性累积所引发的，区别于细胞凋亡的新的细胞死亡形式。铁死亡也是急性和慢性肾病的重要致病因素之一。对于铁死亡，细胞也有自己的防御措施，其中谷胱甘肽过氧化物酶「卷饼配菜大全适合吃卷饼的菜」是细胞抵抗铁死亡通路的重要组分。为了研究性别差异对于肾脏铁死亡过程的影响，研究人员首先在近端肾小管「卷饼配菜大全适合吃卷饼的菜」上皮细胞中构建了条件性敲除Gpx4的小鼠模型，通过喂食多西环素来选择性敲除PT上皮细胞中的Gpx4并诱导铁死亡。在检测了肾脏损伤以及细胞死亡的指标后，研究人员发现，在雄性小鼠中敲除Gpx4会导致肾小管上皮损伤和铁死亡的增加，而在雌性小鼠中则没有出现这一现象。因此，研究人员认为，雌性小鼠肾脏细胞对于Gpx4敲除诱导的铁死亡和急性肾损伤具有更强的抵抗能力。雌性小鼠肾脏细胞对于铁死亡具有更强的抵抗能力接下来研究人员猜测，雌性体内的性激素环境可能是其具有更强的铁死亡抵抗能力的原因。为了验证这一假设，他们对雌性小鼠进行了卵巢切除术，发现切除卵巢后，雌性小鼠肾脏对于Gpx4敲除诱导的铁死亡的抵抗能力减弱了，细胞死亡数目也增加了，但是肾脏损伤的程度仍然不及雄性小鼠。因此，卵巢功能对于雌性小鼠肾脏细胞抵抗铁死亡至关重要。为了进一步研究其中的分子机制，他们对敲除Gpx4的雌性和雄性小鼠肾脏细胞进行了单细胞RNA测序，通过分析发现，雄性Gpx4缺失小鼠肾脏中有一类独特的细胞类群，会损伤相关近端肾小管「卷饼配菜大全适合吃卷饼的菜」细胞，这类细胞的基因表达特点与炎症性PT细胞类似，特征是表达损伤和再生相关基因SOX9和VCAM1。单细胞RNA测序在雄性Gpx4缺失小鼠肾脏中发现炎症性PT细胞有趣的是，研究人员在雌性Gpx4缺失小鼠肾脏中没有观察到这一类SOX9+VCAM1+PT细胞，但是在去除卵巢的雌性Gpx4缺失小鼠肾脏中观察到了这类细胞的聚集，这说明雌性激素环境对于PT细胞命运决定是十分关键的。接下来他们猜测，雌性小鼠对于铁死亡的抵抗能力是由一组特异在雌性PT细胞中高表达的基因造成的。为了验证猜想，研究人员通过分析，找到了128个这样的基因，发现了NRF2介导的抗氧化反应通路是其中最显着的通路。此外，研究人员还发现NRF2靶基因「卷饼配菜大全适合吃卷饼的菜」在不同性别的PT细胞中的表达存在差异。进一步，他们对雌性小鼠进行了卵巢切除术，对雄性小鼠进行了睾丸切除术，发现切除雌性卵巢并不改变这些基因的表达水平，但是切除雄性睾丸可以显着诱导这些基因在肾脏表达，说明低睾酮的雌性微环境可能是导致这些基因表达差异的原因。那么NRF2又是如何影响PT细胞命运呢？为了研究这个问题，研究人员首先构建了一个在Sox9表达细胞中条件性敲除Nrf2的小鼠品系，Sox9基因只会在损伤的PT细胞中诱导表达。他们对Nrf2条件性敲除小鼠进行轻微肾脏缺血胁迫处理，以造成缺血再灌注损伤「卷饼配菜大全适合吃卷饼的菜」，敲除Nrf2的肾脏在IRI 21天后仍然具有很高的损伤标志基因和铁死亡标志基因表达，且具有大量SOX9+VCAM1+炎症性PT细胞，而对照组已经成功恢复，没有出现这些病理变化。因此，在Sox9表达细胞中敲除Nrf2会抑制IRI后的肾脏修复。敲除Nrf2抑制IRI后肾脏修复接下来，为了直接研究NRF2与铁死亡的关系，他们利用铁死亡抑制剂Lip-1处理肾脏IRI后的Nrf2条件下敲除小鼠，发现抑制铁死亡后显着降低了Nrf2敲除小鼠肾脏中SOX9+VCAM1+炎症性PT细胞的数目。这提示抑制铁死亡可能改善了Sox9谱系细胞的可塑性，促进其再分化成普通静息态细胞。当研究人员给Gpx4条件性敲除小鼠进行NRF2激活剂CDDO-Im给药处理后，发现激活NRF2通路改善了Gpx4条件性敲除小鼠的肾脏功能。激活NRF2抑制铁死亡，保护肾脏此外，研究人员用人类和猪的PT细胞系进行实验验证后发现，CDDO-Im也可以抑制铁死亡，这说明该机制在物种之间是保守的。总的来说，这项研究发现，不同性别个体的肾脏PT细胞对于铁死亡的敏感性不同，雌性个体肾脏PT细胞对于铁死亡抵抗性更强。这项研究也为治疗AKI提供了一个新的思路和靶点，希望未来通过开发靶向NRF2信号通路抑制铁死亡的疗法，可以帮助更多的AKI患者。参考文献：1. Yang L, Xing G, Wang L, et al. Acute kidney injury in China: a cross-sectional survey. Lancet (London, England). 2015;386(10002):1465-1471. doi:10.1016/S0140-6736(15)00344-X2. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Acute kidney injury and chronic kidney disease as interconnected syndromes. N Engl J Med. 2014;371(1):58-66. doi:10.1056/NEJMra12142433. Bairey Merz CN, Dember LM, Ingelfinger JR, et al. Sex and the kidneys: current understanding and research opportunities. Nat Rev Nephrol. 2019;15(12):776-783. doi:10.1038/s41581-019-0208-64. Ide S, Ide K, Abe K, et al. Sex differences in resilience to ferroptosis underlie sexual dimorphism in kidney injury and repair. Cell Rep. 2022;41(6):111610. doi:10.1016/j.celrep.2022.111610 版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。《细胞报告》：雄性的肾为什么更易受伤？杜克大学科学家发现，雄性动物的肾脏细胞对铁死亡更敏感、损伤修复能力弱。