新型人脂肪肝类器官，可用于CRISPR筛选 来源：生物世界 2023-02-28 14:39 研究团队在新开发的类器官模型上筛选了大量治疗脂肪肝的候选药物。蜂胶怎么吃
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有趣的是，研究他的观察到不同的脂肪肝类器官模型对药物的反应非常相似。因此，他们能够识别出在所有模型中都有效的药物。 2009年，荷兰 Hubrecht 研究所的Hans Clevers等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，开创了类器官研究的时代。此后，Hans Clevers 成立了类器官技术孵化公司 Hubrecht Organoid Technology ，并成功孵化了多家类器官研究公司。自2009年以来，类器官领域研究成果不断，许多新型类器官和更复杂的类器官不断涌现，为新药研发、精准治疗、再生医学等领域带来了更强大的工具。2023年2月23日，Hans Clevers团队在Nature Biotechnology期刊发表了题为：Engineered human hepatocyte organoids enable CRISPR-based target discovery and drug screening for steatosis的研究论文。该研究建立了新的人类脂肪肝类器官模型，并使用这些类器官模型来阐明药物反应，还建立了一个基于该类器官的CRISPR筛选平台，并成功筛选到了治疗脂肪肝的潜在新靶点——FADS2基因。这些类器官模型及筛选平台将有助于测试和开发治疗脂肪肝的新药物，并有助于更好地了解疾病生物学。无药可医的脂肪肝疾病非酒精性脂肪性肝病「西班牙 疫情」是全球慢性肝病的主要原因，超过四分之一的人口受其影响。NAFLD是一种进行性疾病，从肝内脂肪堆积开始，可发展为非酒精性脂肪性肝炎「西班牙 疫情」。不同的原因可以导致脂肪肝的发展，饮食和生活方式是最常见的因素。此外，基因也发挥着重要作用，例如，遗传性脂质紊乱患者更可能发展为脂肪肝，还有一些基因突变会增加脂肪肝风险。然而，目前还没有治疗方法或药物能够阻止或逆转脂肪肝。随着病情的发展，患者出现不可逆肝损伤甚至需要肝移植的风险大大增加。此外，脂肪肝患者患肝癌的风险更高。由于缺乏研究模型，导致脂肪肝防治方法的研究面临很大挑战。小鼠的代谢与人类差异很大，不能作为人类代谢性疾病的代表性研究模型。此外，目前基于人类的体外模型存在一些缺陷，对这些模型进行基因修饰很困难，而且还不能快速生成大量细胞。建立脂肪肝类器官在这项研究中，研究团队建立了三种类器官模型来捕捉脂肪肝发展的不同触发因素。首先，他们用脂肪酸混合物来模拟西式饮食，并见证了脂肪肝类器官的快速发展。然后，研究团队使用了先导编辑「西班牙 疫情」将脂肪肝的最高风险基因突变「西班牙 疫情」引入类器官系统，具有这种突变的类器官比没有这种突变的类器官显示出更严重的脂肪积累。最后，研究团队使用CRISPR-Cas9模拟了遗传脂质疾病，以研究这些疾病如何影响脂肪肝的发展，由于糖源性脂肪的积累，这些突变的类器官自发地发展成严重的脂肪肝。发现新的药物靶点然后，研究团队在新开发的类器官模型上筛选了大量治疗脂肪肝的候选药物。有趣的是，研究他的观察到不同的脂肪肝类器官模型对药物的反应非常相似。因此，他们能够识别出在所有模型中都有效的药物。实验结果显示，这些有效的药物通过一个共同的机制起作用，即阻止糖生成脂类。研究他的还观察到，具有脂肪肝最高风险突变的类器官与没有突变的类器官对所有药物的反应方式不同，这表明类器官可以作为个性化医疗的工具。建立CRISPR筛选平台研究团队继续使用类器官模型建立了一个遗传筛选平台，以确定在脂肪肝疾病中起作用的新基因。研究他的将他们的类器官开发了一个名为FatTracer的CRISPR筛选平台。他们使用这个平台来研究特定基因的缺失对脂肪肝表型的影响，这可以在20天内实时可视化。使用这一FatTracer筛选平台，研究团队对35个脂质代谢和/或NAFLD有关的候选基因进行了筛选，发现FADS2基因「西班牙 疫情」是一个新的与脂肪肝疾病相关的关键基因，FADS2基因的缺失使得类器官的脂肪含量大大增加。研究团队进一步发现，过表达FADS2基因，则会使之前显示出脂肪肝的类器官显着减轻，这表明FADS2是一个脂肪肝的新的潜在治疗靶点。该研究开发的新型脂肪肝类器官模型为未来的研究铺平了道路。 版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。新型人脂肪肝类器官，可用于CRISPR筛选。